События разворачиваются в июле, в 1960-ых годах. Зодиак, так прозвали жестокого и агрессивного убийцу. Он в течение длительного времени держит американцев в страхе. Каждое новое преступление маньяк превращает в увлекательную игру. В один день он расстреливает из оружия влюбленную пару, которая весело проводила время в машине. Убийца делает десять выстрелов в упор, и не оставляет молодым людям ни единой возможности остаться в живых. С самого утра печатное издание получает зашифрованное письмо. Киллер требует от редакции опубликовать его сообщение на первой полосе. В противном случае он угрожает продолжить убивать людей.
За расследование этого запутанного и кровавого дела принимаются трое специалистов: рассеянный следователь по имени Тоски, неуравновешенный репортер Пол Эйвери, а также помешанный на криптограммах карикатурист Роберт Грейсмит. Зодиак всегда находится на несколько шагов впереди. Каждая шарада, разгаданная сотрудниками правоохранительных органов, оборачивается полным провалом. В своих шифрах маньяк упрекает полицию в бездействии. Между преступлениями проходит несколько лет, и только известный почерк дает понять служителям закона, что злоумышленник вернулся.