В центре событий находятся молодые талантливые физики и гики Леонард Хофстедтер и Шелдон Купер – настоящие гении, работающие в Калифорнийском технологическом институте, город Пасадена. Они являются соседями по квартире и вместе увлекаются комиксами, всевозможными сериалами и компьютерными играми, цитируют фильмы и посещают фанатские сходки. Однако в личной жизни им не везёт: Шелдон циничен, малоэмоционален, язвителен и является настоящим мизантропом, не любящим прикосновения, а Леонард хоть и более приземлён и близок к обычной жизни, всё равно не умеет знакомиться с противоположным полом. Также иногда в приключениях участвуют их друзья – Говард Воловиц, еврей, обожающий флиртовать с женщинами, и скромный Раджеш Кутраппали, наоборот, теряющий дар речи при виде красивых девушек.
Но однажды на одной лестничной клетке с друзьями поселяется обворожительная блондинка Пенни, которая подрабатывает официанткой и мечтает стать актрисой. Она добрая, весёлая, открытая и сразу заинтересовывает парней, особенно Хофстедтера, который влюбляется в неё и надеется добиться взаимности. С её появлением в жизни друзей становится ещё больше невероятных и безумных приключений.